In dieser Publikation wird ein neues Verfahren beschrieben, mit dem die Aktivität (bzw. die Genexpression) des SCN2A-Gens gesteigert werden kann. Das bedeutet, dass mehr SCN2A-Natriumkanäle (Nav1.2) von der Zelle hergestellt werden und so ein Funktionsverlust eines mutierten Natriumkanals (bei Loss of Function) ausgeglichen werden kann.

Das gilt jedoch nur für bestimmte Mutationen. Der Grund ist, dass diese Methode nicht zwischen dem normalen (intakten) und dem veränderten SCN2A-Gen unterscheiden kann. Beide Genkopien werden stärker aktiviert. Wahrscheinlich profitieren daher nur die Patientinnen und Patienten, bei denen die Mutation dazu führt, dass ein verkürzter, nicht funktionsfähiger Kanal entsteht. Solche verkürzten Proteine werden in der Zelle in der Regel abgebaut, sodass vor allem die zusätzliche Aktivierung der gesunden Genkopie einen positiven Effekt haben kann.

Die Experimente wurden bisher in Mäusen und menschlichen Nervenzellen (isoliert in einer Zellkultur) durchgeführt. 

Für die Steigerung der Genexpression wurde ein modifiziertes CRISPR Verfahren angewendet, das nicht das genetische Material verändert (wie die klassische „Genschere“ CRISPR/Cas9), sondern eben nur die Genexpression steigert.

Die Forschungsgruppe hat zudem gezeigt, dass auch ältere Mäuse in den Experimenten von der Therapie profitiert haben. Allerdings wurde das nur auf Zellebene gezeigt: Die Gesamtmenge an Natriumkanälen in den Nervenzellen haben sich elektrophysiologisch „normal“ verhalten und auch Strukturen an den Nervenzellen, die durch die Erkrankung kaputt gegangen sind, konnten wieder hergestellt werden. Es wurden aber keine Untersuchungen in Hinsicht auf kognitive und motorische Fähigkeiten durchgeführt. 

Es gibt noch einige Feinheiten an dieser neuen Methode, die verbessert werden müssen. Grundsätzlich ist es bisher zum Beispiel noch eine große Herausforderung diese neuartigen therapeutischen Konstrukte gezielt und sicher ins Gehirn zu bringen. 

Nichtsdestotrotz ist das ein sehr vielversprechender Ansatz.

(CRISPR activation for SCN2A-related neurodevelopmental disorders)

Tamura S. et al., 2025, Nature, doi: Publikation