Im Jahr 2002 wurde das Gen SCN2A erstmalig mit Epilepsien in Verbindung gebracht. Inzwischen ist bekannt, dass SCN2A für Epilepsien, geistige Behinderungen, Bewegungsstörungen und/oder Autismus verantwortlich sein kann. Es konnte zum Teil aufgeklärt werden, wie verschiedene Mutationen im SCN2A-Gen zu unterschiedlichen Erkrankungen und Ausprägungsgraden führen können. Je nachdem, wo sich die Mutation befindet und wie sie den Kanal verändert, kann es einen verstärkten (Gain-of-Function) oder abgeschwächten (Loss-of-Function) Einstrom von Natrium in die Nervenzelle geben.

Es ist sehr wichtig ein Verständnis hierfür zu bekommen, da die korrekte Zuordnung bei therapeutischen Entscheidungen elementar ist.

Überfunktion/ Gain-of-Function (GoF): 

• Wenn die Mutation den Natriumkanal so verändert, dass sie den Einstrom von Natriumionen in die Neuronen erhöht, resultiert das in einer abnormalen Zunahme der neuronalen Aktivität im Gehirn (oder Übererregbarkeit). Dies kann z.B. durch ein fehlerhaftes Schließen des Kanals zustande kommen. SCN2A-Mutationen mit Funktionsgewinn führen in der Regel zu Anfällen, die früher im Leben beginnen, typischerweise innerhalb der ersten drei Monate (oder im Uterus), sowie zu erheblichen Verzögerungen in der Entwicklung. Antiepileptika, die hier häufig helfen können, sind die sogenannten Natriumkanalblocker.

Unterfunktion/ Loss-of-Function (LoF):

• Hier führt die Mutation hingegen zu einem verminderten Einstrom von Natriumionen in die Neuronen und damit zu einer verringerten neuronalen Aktivität. Ein fehlerhaftes Öffnen des Kanals ist z.B. als Ursache in diesem Fall denkbar. SCN2A-Mutationen mit Funktionsverlust führen häufig zu Autismus, Entwicklungsverzögerungen und manchmal zu Krampfanfällen, die erst später im Leben auftreten. In seltenen Fällen führt jedoch auch eine LoF Mutation zu frühkindlichen Anfällen zwischen dem 3. und 12. Lebensmonat (frühe infantile epileptische Enzephalopathie) und schweren Entwicklungsverzögerungen. Die Epilepsie bei LoF Kindern sollte in der Regel nicht mit Natriumkanalblockern behandelt werden, da diese die Anfälle verstärken.

Mischformen:

• Zunehmend wird aber auch deutlich, dass Mischformen bestehen, bei denen die verschiedenen Parameter der Aktivität des Natriumkanals NaV1.2 in unterschiedlicher Weise durch eine Mutation verändert sein können. So können durch die gleiche Mutation manche Parameter im Sinne einer GoF, andere im Sinne einer LoF verändert werden. Zudem besteht eine sogenannte Pleiotropie: Das bedeutet, dass die exakt gleiche Mutation des Gens zu unterschiedlichen Erkrankungen und/oder Schweregraden der Erkrankung führen kann. Die Ursachen hierfür sind bisher nicht gut verstanden. Vermutlich spielen hier noch andere – über das Gen SCN2A hinausgehende – genetische Faktoren eine Rolle.