Wissenschaft verständlich gemacht - SCN2A simplified
ASO in SCN2A Gain-of-Function Mutationen in Mäusen 

SCN2A simplified ist ein Projekt von SCN2A Australia, das wichtige wissenschaftliche Artikel in verständlicher und fachfreier Sprache wiedergibt. Wir übersetzten diese frei ins deutsche und bedanken uns herzlich bei SCN2A Australia für die Zusammenarbeit.
 

Antisense-Oligonukleotid-Therapie reduziert Krampfanfälle und verlängert die Lebensdauer bei einer SCN2A-Gain-of-Function-Epilepsie

Was wurde gemacht? 

In dieser Studie wurde die Wirksamkeit einer gezielten Gentherapie für Funktionsgewinnmutationen in SCN2A getestet. Antisense-Oligonukleotide (ASO) sind so konzipiert, dass sie spezifisch auf die betreffende RNA abzielen. Bei SCN2A soll die erhöhte Aktivität des Nav-1.2-Natriumkanals in den Nervenzellen, die als Folge der SCN2A-Mutation auftritt, reduziert werden. 

Hierfür wurden Mäuse mit SCN2A-Funktionsgewinn-Mutation eingesetzt. Die unbehandelten Mäuse zeigten spontane Anfälle, Gewichtsreduktion, starben früher und wiesen auch motorische Störungen auf. 

Die Behandlung mit einem ASO wurde entweder bei der Geburt oder 14-16 Tage nach der Geburt verabreicht. Durch letzteren Ansatz kann der Umstand simuliert werden, dass in der Praxis erst mindestens einige Wochen nach der Geburt die SCN2A-Diagnose gestellt wird und erst dann mit der Behandlung begonnen werden kann. Als Vergleich dienten unbehandelte Mäuse. 

Was wurde herausgefunden?

Mäuse, die nicht behandelt wurden, starben am Tag 20 nach der Geburt. Die Mäuse, die bei der Geburt eine einmalige Dosis ASO erhielten, überlebten bis zum Tag 49. Wurde den Mäusen zwischen dem 27. und 30. Tag eine zusätzliche Dosis verabreicht, überlebten sie bis zum Tag 145. Mäuse, die erst am 14. und 16. Tag nach der Geburt behandelt wurden und nur eine einzige Dosis erhielten, überlebten bis zum Tag 111. 

(siehe Bild unten)

Was bedeutet das?

Dies ist eine wirklich wichtige Studie. Sie zeigt, dass eine gentechnische Therapie - in diesem Fall eine ASO-vermittelte Therapie, die die SCN2A mRNA und dadurch die Anzahl an Nav1.2 Natriumkanälen herunterreguliert - in einem Mausmodell sehr wirksam war. Sie verlängerte das Überleben signifikant und verringerte auch die Anfälle, und sie war sicher und hatte keine nennenswerten Nebenwirkungen. Dies ist ein großer Fortschritt gegenüber den derzeitigen Behandlungen, die nur auf Symptome wie Anfälle abzielen, aber die abnorme Genfunktion, die bei SCN2A-Überfunktionsmutationen auftritt, nicht abstellen. 

Wie bringt dies die Forschung voran?

Diese Studie legt den Grundstein für die Erprobung dieser ASO-basierten Gentherapie bei Menschen mit SCN2A-Überfunktionsmutationen. Es handelt sich um eine wichtige Studie für die Entwicklung dieser neuartigen und hochwirksamen Behandlung, die im Jahr 2022 zu klinischen Studien führen soll.

Titel der Arbeit: ASO for SCN2A gain of function mutation in mice
Forschungseinrichtung: Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, Parkville, Victoria, Australia. Ionis Pharmaceuticals, Carlsbad, California, USA. RogCon Biosciences, Miami Beach, Florida, USA.  Praxis Precision Medicines, Boston, Massachusetts, USA.
Autoren: Melody Li, Nikola Jancovski, Paymaan Jafar-Nejad, Lisseth E. Burbano, Ben Rollo, Kay Richards, Lisa Drew, Alicia Sedo, Jacqueline Heighway, Svenja Pachernegg, Armand Soriano, Linghan Jia, Todd Blackburn, Blaine Roberts, Alex Nemiroff, Kelley Dalby, Snezana Maljevic, Christopher A. Reid, Frank Rigo, and Steven Petrou
Referenz: J Clin Invest. 2021;131(23):e152079

Wir danken Dr. David Cunnington für die Zusammenfassung der Arbeit.

Originaltext kann hier nachgelesen werden.